摘要：鈦合金具有與人體硬組織基本匹配的彈性模量、抗腐蝕性能好、抗疲勞性能高、對(duì)人體無毒性的優(yōu)點(diǎn)，已引起基礎(chǔ)和臨床研究的極大興趣。但目前臨床應(yīng)用純鈦金屬仍存在骨再生能力差、抗菌力弱的缺點(diǎn)。本文就近年來醫(yī)用鈦合金表面改性后的生物活性和抗菌能力的雙重特性及其應(yīng)用進(jìn)行了綜述。
關(guān)鍵詞：鈦合金;表面改性;生物活性;抗菌
生物醫(yī)用材料，又稱生物材料，是一類具有特殊性能，用于人工器官、外科修復(fù)、理療康復(fù)、診斷和治療疾患、增進(jìn)或恢復(fù)人體組織功能，而不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良影響的材料。隨著社會(huì)人口老齡化的增加、意外傷害劇增，目前每年發(fā)生創(chuàng)傷的人數(shù)在全世界約數(shù)千萬，在中國大陸約300萬，其中相當(dāng)一部分骨創(chuàng)傷者需要進(jìn)行不同程度的早期救治或晚期修復(fù)，骨組織修復(fù)材料的市場需求非常巨大。根據(jù)國家科技部資料統(tǒng)計(jì)，近十多年來，我國生物材料和制品一直保持較高增長率，但是我國生物材料和制品所占世界的市場份額較少，具有巨大的發(fā)展空間。
目前應(yīng)用于臨床的醫(yī)用金屬材料主要有不銹鋼、鈷合金和鐵合金三大類，其中鈦和鈦合金由于具有與人體硬組織基本匹配的彈性模量、抗腐蝕性能好、抗疲勞性能高，對(duì)人體無毒性的優(yōu)點(diǎn)，從而受到了廣泛的關(guān)注[1]。現(xiàn)今，已有鈦合金人工關(guān)節(jié)、牙種植體、血管內(nèi)支架和心臟瓣膜等醫(yī)療器械產(chǎn)品問世，對(duì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重要的意義。盡管純鈦金屬具有上述優(yōu)點(diǎn)，但在臨床應(yīng)用中仍存在以下缺點(diǎn)[2]：
（1）醫(yī)用鈦及其合金植入材料本身不具備生物活性，骨再生能力差，與周圍組織結(jié)合性不佳;
（2）鈦合金材料表面無抗菌性能，存在術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)高的問題，而且相關(guān)感染一旦發(fā)生，常規(guī)的抗生素通常難以治愈。
基于以上問題，在保留鈦金屬原有優(yōu)良性能的基礎(chǔ)上，必須對(duì)鈦及其合金表面進(jìn)行表面改性，從而改善植入體的功效和使用壽命。在20世紀(jì)60年代初瑞典哥德堡大學(xué)的Branemark教授[3]提出了骨整合的概念：“植入體和天然骨之間結(jié)構(gòu)和功能的直接結(jié)合。”在一個(gè)成功的、長期的植入手術(shù)治療中，骨整合是必須的，該理論也已經(jīng)成為現(xiàn)代種植學(xué)的理論基礎(chǔ)。同時(shí)，在植入體表面對(duì)周圍組織的感染過程中，細(xì)菌在生物材料界面的最初貼壁是關(guān)鍵的一步，因此對(duì)鈦及其鈦合金生物材料進(jìn)行改性使其自身帶有滅菌消炎功能，防止植入體表面最初的細(xì)菌附著是一重要策略。Gristina教授[4]將細(xì)菌附著和組織融合之間的競爭形象地比喻成“race for the surface”。因此，如何同時(shí)達(dá)到防止細(xì)菌附著和兼顧植入體的與組織結(jié)合的骨整合的目的成為研究的焦點(diǎn)。
由于造骨細(xì)胞和細(xì)菌在尺寸上有巨大的差異，許多研究聚焦于通過機(jī)械和物理的方法改變鈦合金種植體表面的超微結(jié)構(gòu)[5]，但是對(duì)于什么尺寸的微結(jié)構(gòu)有利于骨整合和防止細(xì)菌附著還沒有定論。化學(xué)方法相比機(jī)械方法和物理方法，不需要復(fù)雜的設(shè)備、操作相對(duì)簡單，可以通過調(diào)節(jié)溶液的成分濃度來控制化學(xué)涂層或氧化層成分、厚度及其分布，并且可在復(fù)雜形狀規(guī)格的材料表面進(jìn)行均勻成膜，因此化學(xué)法受到了越來越多的關(guān)注[6-7]。化學(xué)表面改性方法主要包括在鈦合金表面引入離子，如鈣離子[8]、羧酸根、磺酸根[9]等;以及在表面引入高親水性化合物，如PEG[10]、PEO[11]、多聚糖[12]等。但是，親水性化合物在防止細(xì)菌附著的同時(shí)也抑制了造骨細(xì)胞的生長。因此，以單一功能為目的的表面改性手段并不能達(dá)到理想的改性效果。為進(jìn)一步提高材料的生物相容性和抗菌效果，應(yīng)對(duì)鈦合金材料表面的修飾向雙功能化乃至多功能化的方向發(fā)展。
除了抗吸附的大分子聚合物，具有殺菌作用的化合物也被用來修飾在鈦合金表面來降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在鈦合金表面固載殼聚糖-阿托伐他汀偶聯(lián)物[13]以及鈦酸-銀納米顆粒-鈦酸的三明治納米結(jié)構(gòu)[14]都表現(xiàn)出了抑制炎癥的響應(yīng)且具有更好的生物相容性。但這些化合物在體內(nèi)長期存在是否會(huì)產(chǎn)生耐藥性還不得而知。Neoh課題[15]組利用殼聚糖和多肽分子RGD（arginine-glycine-aspartic acid）對(duì)鈦合金表面進(jìn)行修飾，結(jié)果表明不管是否存在RGD，殼聚糖都能有效地減少細(xì)菌的附著，而RGD的引入明顯增加了成骨細(xì)胞的增殖和堿性磷酸酶的活性。盡管RGD能夠增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性，但是它缺乏選擇性[16]。因此，越來越多的研究者把目標(biāo)轉(zhuǎn)移到了骨形態(tài)發(fā)生蛋白上來，它可以通過激活機(jī)體內(nèi)的分子信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)促進(jìn)骨整合的目的[17-18]。目前普遍認(rèn)為骨形態(tài)發(fā)生蛋白可以刺激骨形成，是骨再生和種植體表面改性的極有希望的一種蛋白治療手段。其中，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）是在種植體表面改性中應(yīng)用最為廣泛的一類生長因子。Nie等[19]將人重組BMP2利用電紡絲方法負(fù)載于聚乳酸一羥基乙酸，羥基磷灰石的復(fù)合物纖維支架上，從而實(shí)現(xiàn)緩釋并保持原有的完整性和天然構(gòu)象。盡管目前對(duì)鈦合金表面進(jìn)行的多功能修飾均能較好地滿足成骨活性和抑菌的需求，但是對(duì)于鈦合金表面改性后形成的涂層在體內(nèi)長期存在的穩(wěn)定性問題的研究還不充分，需要進(jìn)一步探索研究。Zreiqat等[20]研究發(fā)現(xiàn)在促進(jìn)骨細(xì)胞明顯增殖的表面，Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)也明顯增高，同時(shí)檢測到整合素α5β1和β1配體表達(dá)明顯增高，提示材料促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與黏附的生物活性可以用細(xì)胞整合素的表達(dá)水平來評(píng)價(jià)。
由于人體內(nèi)鈦合金植入體的表面造骨細(xì)胞和細(xì)菌是同時(shí)存在的，并處于競爭關(guān)系，然而目前關(guān)于鈦合金植入體表面涂層對(duì)于造骨細(xì)胞和細(xì)菌的響應(yīng)機(jī)制的研究基本上都是分別進(jìn)行的。最近，Lee等人[21]進(jìn)行了一些嘗試，將MC3T3-E1細(xì)胞和少量的表皮葡萄球菌（S.epidermidis）共同培養(yǎng)，結(jié)果表明，在培養(yǎng)早期，細(xì)胞增值情況良好，但到了24小時(shí)以后，細(xì)菌取得了這場競爭的勝利。因此，對(duì)改性前后鈦合金表面造骨細(xì)胞以及細(xì)菌競爭生長的影響機(jī)制還需進(jìn)行深入和系統(tǒng)的研究。
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